当怀孕遇到地中海贫血该怎么办？

2024年5月8日是第31个世界地贫日，今年的主题是 “关注地贫，筛诊治并重” 。

什么是地中海贫血？

地中海贫血是指由珠蛋白基因缺陷（突变、缺失）导致的一种或多种珠蛋白肽链合成障碍引起的遗传性溶血性贫血，是临床上最常见的单基因遗传病之一。地贫可分为α-、β-、γ-、δ-、δβ- 等类别，最常见的类型为α和β地贫。全世界每年有超过5 万名地贫患儿出生！

地贫的病因、分类及临床表现   

α地贫分为缺失型和非缺失型，其中缺失型占绝大多数。α地贫的临床表现与α珠蛋白基因缺陷数量密切相关。缺失1个α珠蛋白基因称为静止型；缺失2个α珠蛋白基因或某些特殊的基因型称为轻型（静止型和轻型多数无症状，少数出现轻微贫血）；缺失3个α珠蛋白基因或某些特殊的基因型称为中间型或血红蛋白H病（HbH病），胎儿期多无症状，出生后贫血严重程度差异较大；缺失4个α珠蛋白基因称为重型，表现为Hb Bart's胎，胎儿期即可出现严重症状，基本不能存活，母体可出现镜像综合征，严重威胁母体健康。

β地贫基本上是由于基因突变引起的，其在胎儿期无症状，出生后的临床表现主要取决于β珠蛋白的基因类型，根据基因类型分为轻型、中间型和重型。轻型无贫血或轻度贫血；中间型分子机制较为复杂，临床表现差异较大，在儿童期出现不同程度贫血，大部分患儿无需终生输血，部分病例需定期输血；重型出生后贫血进行性加重，终生需输血和去铁治疗。

地贫基因携带者非孕期会呈现不同程度的贫血，妊娠不仅会加重贫血程度，还会导致与贫血相关的产科合并症与并发症的发生风险增加；开展育龄夫妇地贫基因的规范筛查并对携带者进行规范管理是控制重型地贫患儿出生和改善母儿结局的重要措施。

如何进行筛查和诊断？

     问题1：妊娠期如何筛查和诊断地贫？

筛查时机：地贫的筛查应该在妊娠前或在妊娠早期进行。特别是夫妻一方或双方来自具有较高携带风险的种族或地区，应在婚前或计划妊娠前进行地贫和血红蛋白病的筛查。

筛查方法：地贫表现为小细胞低色素性贫血，携带者的筛查可先行血常规、血红蛋白电泳或血红蛋白高效液相色谱检查。血常规是筛查地贫最简单和基础的检查，Hb 正常或不同程度下降、MCV ＜82 fl、MCH ＜ 27 pg 提示地贫筛查阳性，需要进一步排查。α- 地贫的血红蛋白成分分析多为HbA2 ＜2.5%，β- 地贫则HbA2 ＞ 3.5%。结合血常规和HbA2 的含量可初步判断是否为地贫携带者以及携带的类型。

诊断方法：如夫妻双方或一方为可疑地贫基因携带者，应进一步行基因检测以明确诊断和分型。为避免漏诊，建议有条件者同时行α- 地贫和β-地贫基因检测（尤其是HbA2 升高者）；仅为MCV ＜82 fl 和/ 或MCH ＜ 27 pg，也应进行地贫基因检测，并同时检测血清铁蛋白，排除缺铁性贫血。

问题2：地贫患者如何进行遗传咨询？

当夫妻双方为同型地贫基因携带者时，子代患重型地贫的风险增加。此部分人群建议在妊娠前行胚胎植入前遗传学诊断或在自然妊娠后尽早行产前诊断，避免重型地贫（Hb Bart's 水肿胎和重型β- 地贫）患儿的出生。

      问题3：地贫高风险胎儿应进行哪些产前筛查和产前诊断？

应对夫妻双方均为同型地贫基因携带者的子代进行重型地贫风险的筛查。重型α- 地贫的胎儿于妊娠中晚期在宫内可出现全身水肿、肝脾肿大等，妊娠早、中期超声测量胎儿颈项透明层厚度、胎儿心胸比、胎盘厚度和大脑中动脉峰值流速可以早期预测Hb Bart's 水肿胎。无创产前检测联合妊娠早、中期超声软指标有望减少有创操作以及相关母体并发症的发生，产前诊断仍是确诊胎儿地贫及其分型的金标准。目前可通过绒毛活检取样术、羊膜腔穿刺术、脐带血穿刺术等有创操作获取胎儿标本，进行产前基因诊断。

       问题4：地贫患者如何进行孕前保健？

轻型地贫患者临床上多无贫血症状或症状轻微，非孕期一般不需特殊处理。中间型或重型地贫患者在计划妊娠前应筛查有无终末器官损伤并处理并发症。建议筛查糖尿病、甲状腺疾病，完善超声心动图、心电图及肝胆胰脾超声检查。血清铁蛋白、MRI、 肝脏铁浓度和心脏铁浓度测定可评估该类患者铁负荷情况。

       问题5：地贫患者如何进行孕期管理？

轻型地贫孕妇遵从孕期保健指南定期复查血常规。重型地贫患者孕期要评估糖代谢、甲状腺和心脏功能。重型地贫患者孕期Hb 多低于60 g/L，需要少量多次输血治疗，以使Hb ＞ 80 g/L。中间型地贫患者孕期Hb 多在60~80 g/L，应结合贫血程度和患者症状综合考虑是否需输血治疗，治疗目标与重型地贫相同。中间型和重型地贫患者孕期要做好深静脉血栓的风险评估和预防。

   问题6：地贫患者如何进行产时和产后管理？

地贫不是剖宫产的指征，地贫患者的分娩时机依据贫血程度和产科指征决定。产时注意预防产后出血。中间型、重型地贫患者发生深静脉血栓的风险增加，产后应进行血栓风险评估，必要时采取相应预防措施。产后常规复查Hb 水平，加强贫血管理。鼓励母乳喂养，停止母乳喂养后可考虑恢复祛铁治疗。

妊娠期女性由于生理变化的需要，对各种营养成分的需求量增加，预防性应用铁剂、叶酸及维生素B12可以减少营养性贫血的发生。地贫虽然高发于长江以南地区，但由于重型地贫患儿的不良预后以及我国人口流动性的增加，地贫的早期筛查与诊断需引起足够重视。自身免疫性溶血性贫血导致的妊娠期贫血所占比例虽不大，但诊治难度较大，需多学科联合诊治并进行综合管理。因此，对于产科医生，提高妊娠期贫血病因的识别对改善孕产期母儿健康具有重要意义。

如何进行治疗？

除造血干细胞移植外，目前地贫尚无其他根治方法。地贫基因携带者无需特殊治疗，重型地贫患者需要定期输血和排铁治疗维持生命，脾切除术只是治疗地贫的姑息手段。因此，目前在地贫高发地区开展婚前孕前以及产前地贫筛查、诊断和干预，防止重型地贫儿的出生，是防控地贫的最有效措施。